Die Prefecture mit nur gut 19.000 Einwohnern liegt auf der Halbinsel Cotentin.
Die Stadt ist Sitz des französischen Nationalgestüts „Haras national de Saint-Lô“, das auf eine mehr als zweihundertjährige Geschichte zurückblicken kann. Es wurde Jahr 1806 von Napoleon Bonaparte durch ein kaiserliches Dekret gegründet und zunächst auf dem Gelände der ehemaligen Abtei von St. Croix eingerichtet. Der Grundstein für die Errichtung der Gebäude auf dem heutigen Gelände östlich des Stadtzentrums wurde im Jahr 1884 gelegt. Durch die Bombardierung der Stadt am 6. Juni 1944 wurde auch das Gestüt zerstört. Als einen der wenigen Gebäudekomplexe rekonstruierte man das Gestüt so originalgetreu wie möglich, wobei die ursprünglichen Baupläne aus dem 19. Jahrhundert verwendet wurden. Heute ist das Nationalgestüt ein Zentrum für Pferdewirtschaft, -sport und -zucht in der Region Normandie.
Als am 6. Juni 1944 die Operation Overlord begann, musste nach Ansicht der Alliierten Saint-Lô, das als eine der Schlüsselstädte der deutschen Armee im für die Landung vorgesehenen Gebiet galt, zerstört werden. Ein Flugblattabwurf zur Warnung der Zivilbevölkerung gelang nicht. In der Nacht vom 6. auf den 7. Juni wurde die Stadt bombardiert und fast total zerstört. Erst am 29. Juni griffen Bodentruppen der 29. US-Division, deren Vordringen durch das umliegende unwegsame Gelände behindert worden war, an. Bis zum 24. Juli gab es noch Straßenschlachten, dann war der Kampf um die Stadt, bei dem sie zu 95 % zerstört wurde, beendet.
Vorschläge, die Ruinen zu belassen und wenige Kilometer weiter eine neue Stadt zu errichten, stießen auf Ablehnung bei Bevölkerung und Behörden. Nach und nach wurde St. Lo wieder aufgebaut. Samuel Beckett nannte Saint-Lô in einer nie ausgestrahlten Radio-Reportage für den irischen Rundfunk Éireann „Hauptstadt der Ruinen“.
