Das Departement liegt in Westfrankreich in der Region Centre-Val de Loire.
Bedeutendster Fluss ist die Loire, die es von Nordosten nach Südwesten durchfliesst und dabei die zentral gelegene Prefecture Blois passiert. Der Loir, ein linker Nebenfluss der Sarthe, durchfließt das Département im Norden, der zweite namensgebende Fluss Cher durchfließt es im Süden.
Im Zweiten Weltkrieg war das Département nach dem Waffenstillstand von Compiègne während der ersten Jahre der deutschen Besetzung Frankreichs von der für Menschen und Waren nur mit Genehmigung passierbaren Demarkationslinie zwischen der besetzten und der „freien“ Zone durchtrennt.
Im Departement liegen einige der berühmten Loire-Schlösser – u.a. Chaumot, Beauregard, Cherverniy und Chambord. Die Prefecture Blois war über Jahrhunderte ein Sommersitz der französischen Könige.
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