Das Département liegt im Osten der Region Nouvelle-Aquitaine. Es grenzt im Norden an das Département Dordogne, im Osten, Südosten und Süden an die Départements Lot, Tarn-et-Garonne und Gers in der Region Okzitanien sowie im Südwesten und Westen an die Départements Landes und Gironde.
Bedeutendste Flüsse sind die namensgebende Garonne, die das Département von Südosten nach Nordwesten durchquert und dabei die im Südosten gelegene Hauptstadt Agen passiert, und der ebenfalls namensgebende Lot, der das Département in Ost-West-Richtung durchzieht, bis er in Aiguillon als rechter Nebenfluss in die Garonne mündet. Den Westen des Départements bedeckt das bis an die Atlantikküste reichende Waldgebiet Forêt des Landes.
Größere Städte, zu denen Bilder vorliegen, sind
- Agen (Prefecture)
- Villeneuve sur Lot