Das Dorf liegt etwa 18 Kilometer westsüdwestlich der Stadt Montbéliard und hat rund 2.900 Einwohner. Es erstreckt sich am Nordrand der äußersten Höhenzüge des Jura in der breiten Talniederung des Doubs, der hier einen großen Bogen nach Norden zeichnet und sich in zwei Flussarme aufteilt, welche eine längliche Insel bilden.
Der nördliche Teil des Gemeindegebietes wird von der Flussschleife des Doubs eingenommen. Die flache Talniederung weist hier eine Breite von ungefähr einem Kilometer auf und wird neben dem Doubs auch von der Wasserstraße des Rhein-Rhône-Kanals benutzt. Nördlich des Flusses gehört nur ein sehr kleines Gebiet mit dem rund 40 m hohen, steilen Prallhang dazu. Vom Flusslauf erstreckt sich das Gemeindeareal südwärts über die Talaue bis auf die angrenzende Hochfläche.
Mit der Zeit dehnte sich L’Isle-sur-le-Doubs immer mehr auf die linke (südliche) Doubsseite aus, insbesondere nach der Eröffnung der Eisenbahnlinie von Besançon nach Montbéliard im Jahr 1858. Somit verlagerte sich der Schwerpunkt der Siedlung seit Mitte des 19. Jahrhunderts von der Insel auf die Südseite des Doubs im Bereich des Bahnhofs.
Schon früh wurde die Wasserkraft des Doubs für den Betrieb von Mühlen genutzt. Auch anderes wasserabhängiges Gewerbe siedelte sich entlang dem Fluss an.
