In den frühen 1920er-Jahren begann der Aufstieg der Fa. Bugatti zum namhaften Produzenten von Rennwagen. Neben dem Verkauf der Fahrzeuge etablierte Ettore Bugatti eine erfolgreiche eigene Rennabteilung. Bei der Targa Florio 1925 gelang der Gesamtsieg im Bugatti Typ 35.
1926 trat Bugatti mit 3 Werkswagen an. Neben Meo Constantini fuhren der ehemalige Peugeot-Werksfahrer Jules Goux und Ferdinando Minoia die Rennwagen. Außerdem gingen 9 Privatfahrer mit diversen Bugattimodellen ins Rennen.
Starke Konkurrenz erwuchs Bugatti durch zwei weitere französische Werksmannschaften:
Bei Peugeot gab es mit dem 174S ein erfolgreiches und ausgereiftes Rennfahrzeug, das auch 1926 wieder zum Einsatz kam. Zwei Fahrzeuge gingen mit den Startnummern 22 und 24 ins Rennen, deren Piloten Andre Boillot und Louis Wagner arrivierte und erfolgreiche Rennfahrer waren.
Mit der Fa. Delage stand ein Targa-Florio-Neuling mit gleich 4 Fahrzeugen am Start. Eingesetzt wurde der Vorjahres-GP-Wagen Typ 2 LCV. Die Fahrer Albert Divo, René Thomas und Robert Benoist bildeten das Werksteam, den vierten Delage erhielt der zweimalige Targa-Sieger Giulio Masetti, der den Wagen privat meldete.
Da die italienischen Hersteller dem Rennen fernblieben, war es den Privatfahrern vorbehalten, ihr Land zu vertreten. Eine Ausnahme war Alfieri Maserati, der einen Werkswagen seines Unternehmens fuhr. Emilio Materassi betrieb in seiner Heimatstadt Borgo San Lorenzo eine Itala-Vertretung. In seiner Werkstatt baute er einen 5,8-Liter-Isotta-Fraschini-Flugmotor in ein altes Itala-Rennwagen-Fahrgestell ein und meldete den zwei Tonnen schweren Wagen zum Rennen.
Für den damaligen Motorsport war ungewöhnlich, dass es bei der Targe Florio über 20 Jahre hinweg keinen tödlichen Unfall gegeben hatte. Das änderte sich 1926 mit dem Tod des als Privatfahrer auf Delage mit der Nummer 13 gestarteten Giulio Masetti.
Am 25. April 1926 gingen 33 Fahrer in 4 Klassen mit einem Intervallstart von fünf Minuten ab sieben Uhr in der Früh ins Rennen. Jede Runde war rund 108 Kilometer lang. Die Klasse 1 – bis 1100 cm³ – fuhr drei Runden, die Klassen mit größeren Motoren je 5 Runden.
Menschenmassen säumten den Medio circuito delle Madonie. Viele Zuschauer hatten die Nacht in ihren Fahrzeugen verbracht, um bei Tagesanbruch die Plätze mit der besten Sicht auf die Fahrbahn besetzen zu können.
Giulio Masetti startete um 07:36 Uhr. Vor und hinter ihm gingen die Delage-Markenkollegen Albert Divo und René Thomas ins Rennen. Nach einer Stunde Fahrzeit verunglückte Masetti. Nach einer Brücke kam der Delage in einer Linkskurve ins Schleudern, stürzte um und rutschte mit den Rädern nach oben über die Straße.
Die nachfolgenden Fahrer René Thomas, Robert Benoist und Alfieri Maserati hielten an der Unfallstelle an und versuchten gemeinsam mit einem Polizisten den noch lebenden Masetti aus dem umgestürzten Fahrzeug zu befreien. Obwohl dies schnell gelang, starb Masetti neben seinem Wagen an den schweren Verletzungen am Brustkorb, die ihm sein Lenkrad beigefügt hatte. Rettungskräfte brachte ihn noch in das Krankenhaus von Termini Imerese, wo nur mehr sein Tod festgestellt wurde.
Schnell sprach sich der Unfall in den Zuschauerreihen herum, der Tod von Masetti wurde allerdings erst publik gemacht, als Thomas und Benoist nach der ersten Runde zum Reifenwechsel anhielten und über den Unfallhergang berichteten. Aus Respekt vor der Familie Masetti zog die Delage-Teamleitung die drei verbliebenen Wagen zurück.
Durch den Unfall geriet der restliche Rennverlauf völlig in den Hintergrund. Kaum jemand interessierte sich für den zweiten Targa-Sieg von Meo Constantini, der einen Dreifachsieg der Bugatti T 35 anführte. Der Sieger benötigte für die 540 km lange Strecke knapp 7 Stunden 21 Minuten, was einer Durchschnittsgeschwindigkeit von rund 74 km/h auf unbefestigten Straßen entspricht.
Vierter wurde Emilio Materassi auf dem Eigenbau Itala – Isotta-Fraschini und auf dem 5 Platz kam der Likör-Fabrikant Andre Dubonnet ebenfalls auf Bugatti T 35 ins Ziel.
Sechster wurde Louis Wagner auf dem Peugeot 174 S, während Andre Boillot als 23. einlief.