Ettore Bugatti wurde in Mailand geboren. Sein Vater war Designer, Dekorateur und Architekt, sein Großvater ebenfalls Architekt und Bildhauer. Er sollte nach dem Willen seines Vaters auch einen künstlerischen Beruf ausüben. Er entschied sich jedoch dagegen und schlug eine Ingenieurslaufbahn ein.
Mit 17 Jahren begann er eine Lehre in einer Fahrradfabrik. Dort baute er im Folgejahr sein erstes motorisiertes Dreirad mit zwei De Dion-Bouton-Einzylindermotoren. Im Jahr 1900 gründete er das Unternehmen Bugatti & Gulinelli und baute sein erstes vierrädriges Automobil. Die Konstruktion war so bemerkenswert, dass sie ihm auf einer international beachteten Ausstellung in Mailand einen Preis einbrachte. Außerdem gewann er 1901 den Grand Prix von Mailand auf dem von ihm konstruierten Wagen.
Der elsässische Industrielle Baron Eugène de Dietrich wurde auf Bugatti aufmerksam und 1902 zog Ettore ins elsässische Niederbronn, um bei De Dietrich die technische Leitung der Automobilproduktion zu übernehmen. Jedoch endete seine Anstellung im Jahr 1904, da De Dietrich mit Bugattis Persönlichkeit und Eigensinnigkeit nicht zurechtkam.
Bugattis neuer Arbeitgeber wurde Émile Mathis, der Straßburger De-Dietrich-Vertreter. Man wollte gemeinsam Autos unter dem Namen Hermes-Simplex nach einem Bugatti-Patent produzieren. Im März 1906 löste Mathis den Lizenzvertrag jedoch vorzeitig auf. Auch er kam auf Dauer nicht mit Bugatti zurecht.
1907 war ein Jahr des Wandels im Leben von Ettore Bugatti. Er heiratete und wechselte zur Gasmotoren-Fabrik Deutz AG in Köln. Dort entwickelte er nebenbei im Keller seines Hauses in Mülheim am Rhein einen sehr leichten Wagen. Am 15. Dezember 1909 wurde ihm schon wieder gekündigt, da seine Konstruktionen angeblich zu kompliziert und deren Fertigung zu unwirtschaftlich war.
Mit dem Geld seiner Abfindung pachtete er im elsässischen Molsheim, wohin die Familie Bugatti zum Jahreswechsel zog, die leerstehenden Gebäude einer Färberei. Am 1. Januar 1910 gründete er gemeinsam mit seinem Partner Ernest Friederich seine eigene Automobilfabrik „Automobiles Ettore Bugatti“. Hier ist zu beachten, dass das Elsaß incl. des Kreises Molsheim von 1871 – 1920 zum Deutschen Reich gehörte und Bugatti somit entgegen landläufiger Meinung zunächst eine deutsche Automobilmarke war. Zur Produktion von Bugatti-Automobilen muß hier nichts gesagt werden, diese Informationen sind anderweitig ausreichend publiziert.
Zu einer ersten Zusammenarbeit mit Peugeot kam es im Jahr 1911, als – nachdem kein deutscher Hersteller interessiert war – das Patent für den Bébé nach Sochaux ging. Der Wagen hatte einen Hubraum von nur 855 cm³ und wurde von 1913 bis 1916 bei Peugeot in Lizenz gefertigt. Es wurden rund 3.500 Einheiten gebaut, womit der Bebe das erfolgreichste Automobil aus Bugatts Feder wurde.
Weniger bekannt sind Ettore Bugattis weitere Tätigkeiten für Peugeot:
Die Entwicklung eines Peugeot-Rennwagens im Jahr 1910, die aber nicht zu einem gemeinsamen Abschluß kamen. Dies, da bei Peugeot zeitgleich die sehr erfolgreiche Entwicklung des Typ L 76 und dessen Nachfolger im Rahmen des „Charlatane-Projektes“ lief und man sich dann zum Einsatz der eigenen Entwicklung entschied. Der schon weit fortgeschrittene, eigentlich für Peugeot gedachte Rennwagen wurde dann bei Bugatti unter der Bezeichnung „Typ 16“ gebaut.
Im Jahr 1931 kam es nochmals zu einer Zusammenarbeit im Rahmen der Entwicklung eines Rennwagens auf Basis des Peugeot 201. Es entstand der Peugeot Typ 201 X, der nach nur 20 Exemplaren wieder eingestellt wurde, nachdem der Fahrer Andre Boillot bei einer Trainingsfahrt damit tödlich verunglückte. Der für den 201 X entwickelte 4-Zylndermotor wurde dann von Bugatti weiter produziert und im Typ 48 eingesetzt.
Neben dem Automobilbau wandte Ettore Bugatti sich dem Bau von Rennbooten und seinem nie vollendeten Flugzeug Bugatti 100P zu und zog sich mehr und mehr aus der Firma zurück.
1936 übernahm Ettores Sohn Jean das Unternehmen. Am 11. August 1939 verunglückte Jean Bugatti bei einer Testfahrt mit dem Rennwagen Bugatti Type 57 C Tank tödlich. Ettores zweiter Sohn Roland versuchte nach dem Zweiten Weltkrieg vergeblich, das Unternehmen zu retten, jedoch konnten die Nachkriegsmodelle nicht an die Erfolge früherer Jahre anknüpfen. Nach und nach wurde die Produktion eingestellt.
Ettore Bugatti verstarb am 21. August 1947. Zu seinen Lebzeiten wurden mehr als 7.900 Fahrzeuge gebaut, von denen rund 2.000 heute noch existieren.